ボクセルの選択

Edizione di biologia della comunicazione

Communications Biology volume 5、記事番号: 913 (2022) この記事を引用

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9 オルトメトリック

メトリクスの詳細

基礎神経科学および臨床神経科学は、自動計算分析の開発から多大な恩恵を受けています。現在、ボクセルベース形態計測 (VBM) を使用した人間の神経画像に関する論文が毎年 600 本以上出版されており、多数の異なる自動処理パイプラインが使用されていますが、それらが同じ答えを導き出すかどうかは系統的に評価される必要があります。ここでは、2 つの大規模な脳構造データセットで一般的に使用される 4 つの VBM パイプライン間の変動性を調べました。処理された灰白質脳マップの空間的類似性とパイプライン間の再現性は、一般にパイプライン間で低かった。性差と年齢に関連した変化を調査したところ、特定された特定の領域に関してパイプライン間でかなりの違いがあることが明らかになりました。機械学習ベースの多変量分析により、性別と年齢を正確に予測できましたが、パイプラインごとに精度が異なりました。私たちの調査結果は、パイプラインのみを選択すると、脳の構造マーカーにかなりのばらつきが生じ、再現性と解釈に重大な課題が生じることを示唆しています。

人間の基礎的および臨床神経科学は、特定の脳システムが精神プロセスや精神障害にどのような影響を与えているかを明らかにすることを目的としており、神経画像アプローチはこの目的のために広く採用されてきました。磁気共鳴画像法 (MRI) に基づく脳の構造と機能の評価は、その高い空間分解能と非侵襲性により、最も広く使用されている神経画像技術の 1 つとなっています。ただし、MRI 解析におけるワークフローの複雑さと柔軟性、および一般的に使用されるいくつかの解析ソフトウェアパッケージ間の違いにより、神経画像診断の結果に大きなばらつきが生じる可能性があります1。この変動性は、精神プロセスと精神疾患の脳ベースのバイオマーカーの正確なマッピングに関する結果の解釈に課題をもたらします。機能的 MRI (fMRI) データの処理と比較して、T1 強調構造画像の脳形態計測解析では処理の変動が少なく、検査と再検査の信頼性が高い可能性があります 1、2、3、4、5、6。ただし、分析ソフトウェアの選択は、得られる結果に依然として大きな影響を与える可能性があります。特定の脳領域が統計的閾値を超えるかどうか、またどの脳領域が統計的閾値を超えるかという点のばらつきは、構造機能マッピングや脳ベースのバイオマーカーに関する所見の解釈に大きく影響し、その後の神経画像メタ分析の感度を大幅に妨げる可能性があります。。

神経解剖学的研究は、局所灰白質体積の変化を調べるボクセルベース形態計測法（VBM）や、より最近開発された表面ベースのアプローチ（皮質の厚さの検査など）などの自動計算アプローチの開発から多大な恩恵を受けてきました。 VBM は、これまでに最も一般的に使用されている脳構造解析アプローチの 1 つです (たとえば、PubMed で「ボクセルベースの形態計測」または「VBM」という用語を使用した簡単な文献検索では、6,210 件の研究が明らかになりました (https://pubmed.ncbi.nlm)。 nih.gov、1993 年から 2020 年 11 月 19 日まで、図 S1 に示す PubMed の VBM および「皮質の厚さ」や「表面積」などの他のアプローチに関する出版物も参照してください。標準化され高度に自動化された VBM ワークフローには、他の脳組織からの灰白質のセグメンテーション、標準的な定位空間への正規化、推論統計を適用する前のガウスカーネルによる平滑化が含まれます。対応する推論的なボクセルごとの統計モデルは一般に、(1) 局所灰白質体積 (GMV) のグループ間差異、たとえば患者と対照間、または男性と女性の間の差異 7、8、9、10、または (2) 個人間の関連性を決定します。学習、年齢、障害関連形質を含む地域 GMV および行動表現型の変動 11、12、13、14、15、16。重大な差異または関連性は、通常、地域固有の方法で解釈されます。たとえば、特定の行動機能を特定の脳システムにマッピングし、どの脳領域が加齢に伴う変化を受けるか、またはどの領域が精神障害に寄与するかを決定します。最近では、多変量パターン分析 (MVPA) などの機械学習ベースの多変量分析アプローチが VBM データにますます適用され、脳の構造変化の微妙で空間的に分布したパターンを検出して、バイオマーカーに基づく精神疾患の診断が向上しています 17,18,19 。 MVPA は、複数のボクセルにわたる空間パターンの変化を同時に決定することを目的としており、そのため、多くの場合、グループ間の違いや脳の構造的関連性をより高感度に検出できます。このアプローチは、脳の構造データなどのトレーニングパターン認識アルゴリズムに基づいており、新しいデータに適用して、グループのメンバーシップ (例、患者対対照、または女性対男性) や連続変数の個人変動を予測できます。年齢として。

多数のソフトウェアパッケージが開発され、VBM 分析に広く利用されています。その中で、現在最も広く使用されているのは、Statistical Parametric Mapping ソフトウェア (SPM、https://www.fil. ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)、FMRIB ソフトウェアライブラリ (FSL、https://fsl.fmrib.ox.ac.uk) に基づく FSLVBM および FSLANAT。神経画像解析の堅牢性と再現性を高めるために、構造 MRI 用の新しいモジュール式前処理パイプライン (例: sMRIPrep、https://www.nipreps.org/smriprep/) が最近開発されました。ソフトウェアパッケージは通常、体積測定の T1 強調 (解剖学的) MRI データと同様の処理ステップを採用しますが、特定の処理ステップとその実装には違いがあります。このため、特定のソフトウェアの選択やソフトウェア固有のデフォルトの処理構成の適用が結果のばらつきにつながるのではないかという疑問が生じます。

最近の研究では、健康な被験者の大規模なデータセットでさまざまなソフトウェアパッケージを使用して、皮質の厚さの測定の信頼性と再現性を調査し、絶対推定値はパイプライン間で大きく異なりましたが、ソフトウェアパッケージ全体で同様の皮質の厚さの分布が報告されました20。対照的に、神経疾患患者のサンプルにおける VBM の再現性を調査した研究では、処理パイプライン間でかなりのばらつきがあることが明らかになり、その結果は、選択された VBM 処理パイプラインが臨床解釈に強く影響することを示唆しています 21,22。具体的には、空間正規化の不正確さと、さまざまな空間正規化テンプレートおよび方法は、VBM の主な前提の 1 つ、つまり個人の脳の違いと脳領域の解剖学的対応が空間正規化プロセス中に維持されるという疑問に疑問を投げかけます 23,24,25,26,27。さらに、VBM は、ヒトにおける in vivo または ex vivo の組織学的および神経生物学的検証が明確にされていません 23。これは同時に、脳に基づく疾患や表現型の変異に対する生物学的に妥当なマーカーとしての VBM 所見の解釈に疑問を投げかけています。

このような背景を踏まえ、本研究では、処理ソフトウェアの選択が VBM 研究の結果に影響を与えるかどうかを体系的に調査しました。最も一般的に使用されている処理ソフトウェアパッケージ (FSL v6.0 で実装された FSLVBM と FSLANAT、およびすべての最近のリリースの CAT12.7) と、いくつかの sMRIPrep 機能 (バージョン 0.6.2) を使用する社内パイプラインが含まれています。 sMRIPrep パイプラインは、さまざまな神経画像ソフトウェアパッケージに基づいてカスタマイズされたパイプラインの例として機能しました。典型的な科学ワークフローをモデル化するために、推奨されるデフォルト設定を使用して、健康な個人の 2 つの独立したサンプル内のグループ間の差異と生物学的関連性を決定しました (n = 200; n = 494)。以前に報告された心理的変数と脳構造の間の関連性のロバスト性が低いことを考慮して、参考文献を参照してください。図 28 では、生物学的変数、つまり性別と年齢 9,10,29,30,31,32 に焦点を当てました。

典型的な VBM 研究の結果に対する処理パイプラインの選択の影響を判断するために、単変量解析 (それぞれグループ差と回帰) および多変量解析 (機械学習ベース) を使用して性差と年齢関連の変化を調べました。 MVPA) を 2 つの大規模なデータセット (データセット 1、n = 200、18 ～ 26 歳、女性 100 人、データセット 2、n = 494、19 ～ 80 歳、女性 307 人) 内で一般的に使用される VBM パイプラインで処理した後 (図 1)、 1)。具体的には、以下のような体系的なステップを実施した。まず、さらなる統計分析を行う前に、空間的類似性とクラス内相関 (ICC、ボクセルごとの推定と画像ベースの推定の両方) を調べて、パイプライン全体での結果の空間的類似性、均質性、再現性を判断しました。次に、男性と女性の間の一変量グループ間比較から得られた GMV の性差に関する結果がパイプライン全体で比較されました。第三に、単変量線形回帰分析からの年齢関連の GMV 変化に関する結果がパイプライン全体で比較されました。最後に、パイプライン全体の全脳 GMV マップに基づく性別と年齢の MVPA ベースの予測を使用して、多変量予測精度に対するパイプラインの影響を調べました。

*FSLANAT および sMRIPrep パイプラインが主に GM、WM、CSF データのセグメント化に使用されることを考慮すると、セグメント化された GM の結果 (ネイティブ空間で) は、fslvbm_2_template (セグメント化を除く) および fslvbm_3_proc からの前処理ステップを受けて、正規化および変調された GM データが生成されました。。

最初に、パイプライン内およびパイプライン間で前処理された画像の空間類似性マップを調べました (図 S2)。反復因子パイプラインと、z 変換された空間相関係数に関する従属変数の空間的類似性を使用した ANOVA モデルによる統計分析により、パイプライン内およびパイプライン間の両方で、パイプラインと参加者に関して大きなばらつきが明らかになりました (すべてのテストはボンフェローニの修正済み) p < 0.01)。詳細な ANOVA および事後結果については、補足資料の結果、図 S3 および表 S1 ～ S9 を参照してください。これらの結果を総合すると、パイプライン間の同じ参加者からの GMV マップと、参加者間の同じパイプラインからの GMV マップ間で空間的に大きな相違があることがわかります。具体的には、データセット全体で、CAT と FSLVBM、および CAT と sMRIPrep の間で空間的類似性が最も低く観察されました。特に、CAT は他のパイプラインと比較してかなり高いパイプライン内の空間的類似性に達しており (図 S3)、これはデータが CAT で処理された場合に参加者間で処理された GMV マップの均一性が高いことを反映しています。

各パイプライン間比較の ICC マップを調べると、異なるパイプラインによって計算された GMV マップ間の地域的な一貫性が一般に低いことが明らかになりました (データセット 1 と 2 については図 2 を参照)。例外は、データセット 1 の FSLANAT 対 FSLVBM、およびデータセット 2 の FSLANAT 対 sMRIPrep 間の複製可能性が比較的高いことでした (図 2)。注目すべきことに、2 つのデータセット全体で、異なるパイプラインはパイプライン間の複製可能性が比較的低いことが示されました。これは、データが異なる画像センター、MRI システム、および年齢層の集団で取得されたという事実によって説明される可能性があり、技術的要因、サンプル要因、および分析要因の間の複雑な相互作用が変動に寄与する可能性があることを示唆しています。 33. ボクセルレベルの変動の地域分布を調べると、特に頭頂部と前頭部がパイプライン間で一貫性が低いことが明らかになりました。画像ベースの複製性インデックス (I2C2) を調べると、パイプライン間の一貫性が全体的に低いことが明らかになり (すべての画像のクラス内相関係数 < 0.4)、パイプライン間の複製性が低いことが確認されました。 CAT と FSLANAT、または CAT と FSLVBM の間の複製可能性のみが「公正」基準に近づきました (表 S10)。

ボクセルレベルのクラス内相関係数 (ICC) は、a データセット 1 と b データセット 2 のパイプライン間をマップします。L 左、R 右。カラーグレーディングはICC値を反映しています。

典型的な被験者間 VBM 研究の結果に対する処理パイプラインの選択の影響を判断するために、データセット 1 の男性参加者と女性参加者を比較しました。パイプライン間で共通の結果と異なる結果の程度を判断するために、共通の結果と異なる結果の割合を決定します。 4 つのパイプラインにわたるすべての重要なボクセルのボクセルが計算されました (補足方法)。従来のクラスターレベルの pFWE < 0.05 補正を使用したパラメトリック統計の場合、FSLANAT、FSLVBM、および CAT 間の性差の結果 (表 1) の空間的重複は 10.98% のみ観察されましたが、異なるパイプラインはかなりのパイプライン固有の GMV 性別をマッピングしました。 - 差異（最大 54.73% の一意の GMV 性差が 1 つのパイプラインによって特定されるが、他のパイプラインでは特定されない、表 1）。特に、sMRIPrep パイプラインによって前処理されたデータでは、GMV における有意な性差は明らかにされませんでした。他のパイプライン間では、男性＞女性の重複が、舌回、楔前部、左海馬、両側海馬傍皮質、嗅皮質、左被殻、および左島で観察されました（図3a）。 4 つのパイプライン間で女性 > 男性の共通領域は観察されませんでした。 2つのFSLパイプラインは13.16％の重複のみを共有し（表1）、女性の重複するより高いGMVは両側の中心後皮質、右角、右下頭頂小葉、および小脳に位置していました（図3a）。パイプライン間の重複が比較的小さいのとは対照的に、特定された GMV 性差の位置と程度には大きな変動が、特に内側前頭前部および後頭部領域で観察されました。たとえば、CATは男性の広範囲の小脳および辺縁領域でより高いGMVを明らかにしましたが、FSLANATおよびFSLVBMは女性の広範囲の後部/上部頭頂部領域でより高いGMVを明らかにしました（図3a）。

a パラメトリック統計の結果。初期クラスター形成ボクセルレベル p < 0.001 のクラスターレベル pFWE < 0.05 でのパイプライン間のオーバーラップを示します。表示の左側のパネルは、男性＞女性のコントラストの結果です。 a の右側のパネルは、女性 > 男性のコントラストに対応します。 a と d の場合、パイプラインは次のようにコード化されます: 赤 = CAT、緑 = FSLVBM、青 = FSLANAT、水色 = sMRIPrep、追加の色は結果間の重複を視覚化します。たとえば、CAT ∩ FSLVBM = 黄、CAT ∩ FSLANAT = 紫、 FSLVBM ∩ FSLANAT = 水色、CAT ∩ FSLVBM ∩ FSLANAT = 白など b 閾値なしの統計マップの変動性。 4 つのパイプラインの全脳の閾値なし統計マップ間の相関値が性差ごとに計算されました。表示目的で正の値のみが視覚化されます。 c NeuroSynthを使用して、男性>女性の特定された脳領域の機能的特性をデコードします（a、赤= CAT、緑= FSLVBM、青= FSLANAT、sMRIPrepに違いなし）。上位 20 個の関数項のみが視覚化されます。フォントサイズは相関関係のサイズを反映します。 d ブートストラッピングテスト (5000 順列、pFDR < 0.05) による性差を区別する信頼性の高い脳パターン、および独立したサンプルにおける 4 つのパイプラインの交差予測精度。寒色から暖色への色は、分類精度の増加 (0.5 から 1) を示します。

ノンパラメトリック統計の結果 (TFCE pFWE < 0.05) はパラメトリック統計の結果と非常に類似しており、統計モデル間でパイプラインの差が頑強であることを示唆しています (詳細は補足結果を参照してください)。特に、場合によっては、ノンパラメトリックアプローチを使用すると、ソフトウェアパッケージ間の重複がわずかに増加しました（表1および図S4a）。

前処理パイプラインと多重比較のしきい値の間の潜在的な相互作用効果をさらに説明するために、同様のアプローチを使用して、4 つのパイプラインからのしきい値なしの統計的なグループ間差分マップ間の相関を計算しました。参考文献を参照してください。 34. 性依存性GMV差の類似性の空間パターンは-0.0033から0.6328の範囲であり（図3b）、sMRIPrepによって明らかにされた性差の空間的重複は、他のパイプラインによって得られたものと比較して特に低かった。さらに、CAT の結果は、FSL パイプラインによって得られた性差とは非常に異なっていました。

パイプラインによって識別されたさまざまな領域が脳容積性差の機能的解釈にどの程度影響を与えるかを調査するために、メタ分析的機能解読アプローチが採用されました（同様のアプローチについては参考文献35を参照）。このアプローチは、Neurosynth などのプラットフォームによってサポートされる機能的 MRI 研究の大規模な自動合成に基づいており、特定の脳領域の機能的特徴付けを改善するためにますます使用されています (概念的な背景については参考文献 36 を参照)。 GMV35 の性差を含む GMV 所見の解釈に役立ちます。 Neurosynth を使用したメタ分析デコードによると、パイプライン間で特定された領域は、機能的特徴付けの点で大きく異なりました (図 3c、3 つのパイプラインのみが有意な性差を明らかにしたことに注意してください)。これは、ひいては、性別間の潜在的な行動的および認知的差異について、まったく異なる解釈を促進した可能性があります。

MVPA ベースの予測アプローチは、診断グループや生物学的性別グループを含むグループのメンバーシップを決定するために、ボクセルごとの GMV データにますます適用されています。さまざまなパイプラインが多変量予測の精度に影響を与えるかどうかをテストするために、性別に対するパイプライン固有の MVPA 分類器を開発しました。この目的を達成するために、データセット 1 はトレーニング (n = 100) とテスト (n = 100) のデータセットに分割され、それぞれが同一のパイプラインによって前処理されました。一般に、各パイプラインで開発された分類器は、独立したデータの性別を正確に予測しました (精度範囲は 68% (sMRIPrep) ～ 94% (CAT)、コーエンの d = 0.2967 ～ 2.2815、図 3)。

パイプライン全体で性別を分類するための最も信頼できる領域には、内側前頭前部、皮質下、島、後頭部、および頭頂部の領域が含まれていました。パイプライン全体にわたる予測ボクセルの重複クラスターは、両側の海馬傍皮質でのみ観察され（各クラスターのボクセル> 5、図3d）、予測ボクセルの位置には大きな違いがありました。たとえば、CAT に基づく予測では、被殻、海馬、中帯状皮質、角回のボクセルが強く重み付けされていましたが、FSLANAT では、上前頭皮質、眼窩前頭皮質、中心前皮質および後皮質、島皮質を含む広範なネットワークで強力に予測可能なボクセルが特定されました。、側頭極、角回、小脳。 FSLVBM と sMRIPrep では、FSLANAT とほぼ同様の結果が得られました。

独立したデータセットの予測精度に対する処理パイプラインの影響をさらに検証するために、各パイプラインのトレーニングデータからの分類器が他のパイプラインによって処理された独立したデータに適用されました。しきい値処理された予測マップ間の空間的重複が低いにもかかわらず (表 S11)、性別を予測するために sMRIPrep で開発されたパターンを使用することを除いて、パイプライン全体のすべての分類は性別を正確に予測できました (58 ～ 94%、コーエンの d = 0.1392 ～ 2.2815)。 FSLVBM処理データ（50％、コーエンのd = 0.2930）またはCAT（14％、コーエンのd = −1.4909）から（図3e、対応するコーエンのdと表S12およびS13のパフォーマンスの詳細）。具体的には、FSL パイプライン間のクロスパイプライン予測が最高の精度 (>86%) に達し、sMRIPrep によって処理されたデータの予測精度も比較的高かった (FSLANAT: 80%、Cohen の d = 0.6437、FSLVBM: 76%、Cohen のd = 0.7231) および CAT (FSLANAT: 72%、Cohen の d = 0.7810、および FSLVBM: 76%、Cohen の d = 0.7402)。データセット 2 の性別予測パターンのさらなる独立した検証については、補足結果を参照してください。

VBM は、脳形態計測におけるグループ間の差異を決定することに加えて、生物学的変数の変動と GMV の間の関連性を調べるために適用されることがよくあります。たとえば、年齢とGMVの変動との関連性は、加齢に伴う脳の変化という観点から解釈されるのが一般的です。さまざまなパイプラインが関連研究の結果、特に年齢に関連した変化を受ける領域の特定にどのような影響を与えるかを調べるために、回帰アプローチで年齢に関連した体積変化の決定に関するパイプライン間の違いを調べました。パラメトリック統計 (クラスターレベルの pFWE < 0.05 閾値) を使用すると、すべてのパイプラインで GMV が年齢とともに減少することが明らかになりました。ただし、すべてのパイプライン間の重複は中後頭回でのみ観察されました（図4aおよび表2）。さらなる検査により、FSLANATは他のパイプラインとの重複がかなり低いことが明らかになりましたが、他の3つのパイプラインでは、内側前頭前野、帯状回、および一部の頭頂部および側頭領域における共通の加齢に伴う減少がさらに特定されました（図4a）。対照的に、加齢に伴う増加は2つのパイプライン（FSLVBMおよびsMRIPrep）でのみ観察され、小脳での重複は最小限でした（重複3.41％、図4aおよび表2）。一般に、結果は、方向 (FSLVBM および sMRIPrep) と加齢関連影響の範囲 (sMRIPrep) の両方に関して高いばらつきを示しました。 TFCE pFWE < 0.05のノンパラメトリック統計の場合、特に年齢とともに減少する脳領域の結果はパラメトリック統計と非常に似ていました（図S4bおよび表2、詳細は補足結果を参照してください）。

a 初期クラスター形成ボクセルレベル p < 0.001 のクラスターレベル pFWE < 0.05 でのパイプライン間のオーバーラップを表示する結果。の左側のパネルは、年齢とともに GMV が増加する脳領域を示しています。描写の右側のパネルは年齢とともに減少します。 a と d の場合、パイプラインは次のようにコード化されます: 赤 = CAT、緑 = FSLVBM、青 = FSLANAT、水色 = sMRIPrep、追加の色は結果間の重複を視覚化します。たとえば、CAT ∩ FSLVBM = 黄、CAT ∩ FSLANAT = 紫、 FSLVBM ∩ FSLANAT = 水色、CAT ∩ FSLVBM ∩ FSLANAT = 白など b 閾値なしの統計マップの変動性。年齢関連の影響について、4 つのパイプラインの全脳の閾値なし統計マップ間の相関値がそれぞれ計算されました。表示目的で正の値のみが視覚化されます。 c ブートストラップテストによって決定された年齢を予測するための信頼できる脳パターン (5000 順列、pFDR < 0.05)、および d パイプライン処理されたサンプルごとに 4 つのパイプラインの相互予測された r 値。寒色から暖色への色は、r 値の増加 (0.8 から 1) を示します。

4つのパイプラインにわたる閾値なしの統計マップ間の相関を計算することによって、年齢関連GMV関連マップの空間的類似性をさらに調べると、-0.0051から0.6757の範囲の年齢関連効果の変動が明らかになりました（図4b）。最も低い類似度値は、FSLANAT が他のパイプラインと比較して経年変化に対して非常に異なるマップを生成し、CAT が FSLVBM 処理パイプラインとはかなり異なることを示しました。 CAT と sMRIPrep は、閾値なしのマップに関して最も高い類似性を示しました。重複の結果 (表 2) と一致して、パイプライン間の差異のかなりの部分が FSLANAT の結果によって導入されました。

脳の構造に基づいて実際の年齢または「脳年齢」を決定するために、多変量予測モデルが GMV マップに適用されることが増えています。したがって、処理パイプラインの選択が予測精度にどの程度影響するか、また予測に最も寄与する領域をさらに調査しました。この目的を達成するために、GMV マップに基づいて年齢を予測するサポートベクター回帰 (SVR) モデルをトレーニングしました。適切な独立したテストデータセットが存在しないことを考慮して、パイプライン内およびパイプライン間の予測年齢と実際の年齢の間の相関の強さを定量化することで、パイプラインの効果を評価する相互検証アプローチを採用しました。 4つのパイプラインからのパターン表現の空間的重複に関して、重複領域は主に両側淡蒼球、両側視床、および海馬傍回に位置していました（各クラスターのボクセル>5、図4c）。かなりの空間変動が明らかになりました（表S11）。たとえば、FSLANATは、データがFSLVBMで処理されている間、被殻、海馬、視床下部、脳幹、内側前頭皮質、中側頭回、中前頭回、および島の領域の高い予測重みを明らかにしました。中心後回、上前頭回、上側頭回、および小脳が予測に強く寄与していることを示唆しました。空間分布の顕著な違いにもかかわらず、予測年齢と真の年齢の間の高い相関関係に反映されるように、すべてのパイプラインからのデータに基づいて年齢を正確に予測することが可能でした（すべてのr値>0.8、図4d）。

テンプレートの影響と空間正規化後の品質評価に対処するために、次の 2 段階のアプローチを組み込みました。まず、パイプライン全体で同じブレインテンプレートを使用してデータを再処理しました。 FSL ベースのパイプラインと sMRIPrep が研究固有のテンプレートを使用していることを考慮して、すべてのパイプラインにわたって CAT のテンプレートを使用しました (CAT テンプレート IXI555_MNI152)。次に、品質評価戦略として各パイプライン内のサンプルの均一性 (参加者間の空間的類似性) の評価を採用し、低品質の画像を除外しました (詳細は補足結果、表 S14 を参照)。たとえば、CAT では品質評価に同じ戦略が採用されています。次に、性差と年齢の関連性に関するパイプライン間の変動に対するテンプレートと品質評価の影響を調査するための追加の分析と、ボクセルレベルでのパイプライン間の直接の統計比較を実施しました。

パイプライン全体で同じテンプレートを使用した後、性別と年齢の影響の差 (図 S5) および直接の統計的比較 (図 S6 および S7) は安定したままでした。パイプライン間でテンプレートと TIV 計算の両方を調整することで、さまざまな TIV 推定アプローチの潜在的な影響を制御した後も、パイプライン間の変動は頑強なままでした (図 S8)。さらに、テンプレートを制御し、品質管理に合格しなかった画像（空間的類似性の低い画像）を除外した後、両方の分析の結果は大幅に変化し（図S9）、サンプルの均一性の強い影響を示唆しています。ただし、テンプレートと品質管理によってパイプライン間のばらつきを減らすことができましたが、パイプライン間ではかなりのばらつきが残りました (詳細は補足結果、表 S15 および S16 を参照)。

VBM は、基礎神経科学および精神医学的神経画像処理において、脳構造の地域的な違いや変動を調べるために最も一般的に使用されるアプローチの 1 つです。ここでは、一般的に使用されるソフトウェアパッケージとパイプライン間での VBM 結果のばらつきを調べました。さらに、GMV のグループ間差 (性差) または線形関連 (年齢関連の変化) を調べる 2 つのプロトタイプの VBM 研究シナリオで、処理パイプラインの選択が特定された脳領域の結果にどのような影響を与えるかを調べました。この目的を達成するために、2 つの独立したデータセットからのデータが、広く使用されている VBM 分析パッケージ (CAT12、FSL、および sMRIPrep) またはパイプライン (FSLANAT、FSLVBM) の推奨デフォルトオプションをそれぞれ使用して処理されました。前処理されたデータ間の空間的類似性を調べると、パイプライン全体にわたる GMV のボクセルレベルの空間分布と、パイプライン内の参加者のデータの空間的均一性に関して顕著な違いが明らかになりました。ボクセルレベルおよび画像ベースの複製可能性解析の両方で、パイプライン間の複製可能性が一貫して低いことが明らかになり、地域 GMV の推定値にかなりのばらつきがあることが確認されました。次に、グループ間の差異（性差）と表現型の差異との関連性（年齢の関連性）を調べる 2 つの典型的な質量一変量分析シナリオで、異なる処理パイプラインが GMV 変動の決定にどのような影響を与えるかを検討しました。パラメトリック補正手順とノンパラメトリック補正手順全体で特定された領域の一部の重複が見つかりましたが、GMV の性差と年齢の関連性の両方にかなりのばらつきがあり、ソフトウェアの選択が特定された領域に強い影響を与えていることを反映しています。質量単変量法に加えて、機械学習ベースのアプローチを適用して、GMV の微妙な空間変動と性別と年齢の 2 つの生物学的変数の間の一般的な関連性を調査しました。パイプライン間で最も予測性の高いボクセルの領域的重複は低かったものの、各パイプラインで処理された GMV マップにより、一般に生物学的変数の正確な予測が可能になりました。予測精度はパイプライン内およびパイプライン間で異なり、処理ソフトウェアの選択が多変量予測精度に影響を与えることを示唆しています。これらの結果を総合すると、得られる結果にはかなりのばらつきがあり、処理パイプラインの選択が VBM 解析で特定される領域に大きな影響を与えることがわかります。これは、例えば「男性と女性で脳のどの領域が異なるか」や「加齢に伴う脳の体積の減少を示す脳の領域」などの観点から、研究結果の解釈に大きな影響を与えることになる。一方、性別と年齢の高い予測精度は、地域固有の解釈は注意して考慮する必要があるものの、すべての GMV マップが生物学的に有意な変動をコードしていることを示しています。

最初のステップでは、パイプライン間での前処理された GMV 画像の空間的変動性と再現性を調べました。灰白質の地域的変動を反映する生物学的に有効で堅牢な指標の場合、パイプライン全体での高い空間的均一性と再現性が期待されます。ただし、空間的類似性の分析により、パイプライン間だけでなくパイプライン内でもかなりのばらつきがあることが明らかになりました。パイプライン内およびパイプライン間の両方に広範な変動が存在しましたが、注目すべきことに、CAT で前処理されたサンプルは、他のパイプラインと比較して参加者内で高い均一性を示しました (図 S2 および S3)。これらの発見は、パイプラインの選択が GMV 変動の空間分布に大きな影響を及ぼし、さらにデータの前処理後に個々の変動がどの程度保持されるかにも影響を与えることを示唆しています。パイプライン間の複製可能性を検査したところ、パイプライン間の複製可能性が低いことを反映して全体的に一貫性が低いことが明らかになり、さらにボクセルレベルの複製可能性を検査したところ、頭頂葉皮質と前頭葉皮質のパイプライン間の一貫性が特に低いいくつかの地域的な変動が示唆されました（図2、表）。 S10）。さらに、本研究のサンプルデータセット間で高い変動性が観察されました (たとえば、データセット 1 とデータセット 2 の間の一貫性のない ICC マップとパイプラインパフォーマンスに反映されています)。これは、さまざまな取得プロトコル、MRI システム、および人口特性の潜在的な影響を反映している可能性があり、これらの要因と特定の前処理パイプラインの間の複雑な相互作用を示唆しています。これらの複雑な相互作用を慎重に評価するには、将来の多施設研究とさまざまな施設からのデータをプールした大規模分析が必要です33。

私たちの 2 番目の主な目的は、パイプラインの選択とパイプライン固有のデフォルト構成の実装が、一般的な VBM スタディの結果にどのような影響を与えるかを調査することでした。 GMV の変動と生物学的要因に関しては、性別と年齢が以前の研究で広範囲に調査されてきました。男性と女性の間で GMV の差異を示す特定の領域は研究によって異なりますが、領域固有の差異は、それに関連する認知機能および感情機能の性差の根底にあると一般に解釈されています 8,9,10。同様に、年齢に伴う地域固有の GMV 変化に関する以前の調査結果では、サンプルサイズを大幅に増加させた場合でも、一貫性のない結果が明らかになりました 28,29。 GMV の加齢に伴う変化は、一般に、加齢に伴う特定の感情的および認知的変化を媒介する萎縮性変化の観点から解釈されます。対照的に、今回の発見は、性差や年齢に関連した変化を示す特定の領域が、処理パイプラインの選択に強く依存することを示しています。たとえば、統計的推論 (同じ統計ソフトウェア、閾値なしマップの類似性も参照、図 3 と 4) およびサンプルまたはスキャナーの違い (パイプライン間で同じデータセットが使用された) の影響を制御した後、ほんの数個、または性差がない場合でも（図3a、表1）、重複する領域が特定されました。さらに、特定された GMV の性差については、3 つのパイプラインが 20% を超えて重複することはなく、これも地域的なばらつきが大きいことを反映しています。たとえば、CAT で処理した後の結果は、通常、感情プロセスや空間ナビゲーションに関連する辺縁領域の男性の GM 体積が高いことを示しますが、FSL ベースのパイプラインの結果は、通常、注意力や空間ナビゲーションに関連する後頭頂部領域の GMV 性差を示します。モーターの統合。年齢に関連した変化に関して、パイプラインは中後頭回でいくつかの重複する局所 GMV 減少を明らかにしましたが、これは一般に小さいものでした (それぞれパラメトリック統計とノンパラメトリック統計に対応する 0.002% と 0.02%、図 4a、S4、表 2) ）。一般に、経年に関連する GMV 変化の位置、程度、方向はパイプライン間で大きく異なりました。例えば、CATによる分析では、ほぼ皮質全体で広範な年齢に関連したGMVの減少が明らかになりましたが、FSLANATでは代わりに下前頭領域の領域特異的な減少が明らかになり、FSLVBMでは小脳および辺縁領域における領域特異的な加齢に関連したGMVの増加が明らかになりました。脳の機能活性化の結果に対するパイプラインの影響を調査した最近の研究 34 に沿って、閾値なしの統計マップ間の空間相関をさらに調査しました。ただし、この以前の研究では、しきい値なしの機能マップのかなりの重複が報告されました 34 が、本研究における GMV マップのパイプライン間の重複はかなり低かった (図 3 および 4)。これは、パイプラインの影響が状況に応じてさらに変化することを意味します。脳のモダリティは研究中。

質量一変量解析に加えて、機能的および一般的な生物学的妥当性の観点から性差と年齢に関連した影響を調査するために、機械学習ベースのアプローチが採用されました 39,40。簡単に言うと、基本的な考え方は、GMV マップから導き出せるいくつかの特徴が、生物学的変数である年齢と性別の正確な予測に大きく貢献するということです。特に、すべてのGMVマップに基づいて、生物学的変数の正確な予測のための信頼できる特徴を抽出することができました（たとえば、年齢についてはすべての相関>0.8、図4d、性別分類子についてはチャンスレベルよりも高い、図3eおよびS10）。。これらの結果は、すべてのパイプラインが生物学的および機能的に関連する情報を保持していることを示唆しています。ただし、最も予測性の高いボクセルの空間分布をさらに調べると、質量一変量解析と同様に、4 つのパイプライン間でかなりのばらつきがあることが明らかになりました (図 3d および 4c、表 S11)。たとえば、性分類器を開発するために CAT 処理されたデータを適用すると、被殻、海馬、中帯状皮質、および角回の領域固有の寄与が強調される一方、FSLANAT は、広範囲に分布するパターンにより性分類が成功することを示したでしょう。最後に、前処理パイプラインは予測精度と予測効果の大きさに大きな影響を及ぼし、パイプラインに応じて、性別分類器は独立したデータセットで 70 ～ 94% の分類精度に達しました。これは、処理パイプラインが多変量予測シグネチャの感度と特異性に大きな影響を与える可能性があることを示しています。

テンプレート、TIV、データ品質への影響など、多数の潜在的な変動要因の影響がさらに調査されました。私たちの調査結果は、これらすべての要因が変動に寄与していることを示唆していますが、これらの要因を調整した後でも、パイプライン間でかなりの違いが観察されました。したがって、今後の研究では、これらの要素に対して標準化された手順（標準化されたテンプレートによる複製、TIV、および徹底的なデータ品質チェック、特に均質性推定）の採用を検討する必要があります。

最大の変動は CAT と他のパイプライン間で観察され、テンプレートや TIV 効果などの変動の原因を制御した後も安定したままでした。顕著な違いは、他の 3 つのパイプラインが FSL に基づいているか、または組み込まれた FSL ベースのモジュール (sMRIPrep に実装されたモジュラー社内パイプラインには、空間正規化と変調のための FSL 機能が組み込まれている) であるのに対し、CAT は別個のルーチンを使用していることを反映している可能性があります。たとえば、CAT は初期登録に SPM の統合セグメンテーションを使用し、次に他の拡張オプションを使用してセグメンテーションを最適化します。これにより、より均質な GMV 処理画像が促進される可能性があり、CAT によって処理されたデータセット内の均質性の向上と、CAT と他のパイプライン間のパイプライン間の顕著な差異の両方に寄与している可能性があります。さらに、FSL ベースのパイプラインは正規化のために研究固有のテンプレートを作成して使用しますが、CAT は事前に指定されたテンプレートを使用します。研究固有のテンプレートの計算によってもたらされる変動により、パイプライン間の違いがさらに増幅される可能性があります。単変量解析と多変量解析の両方で同じテンプレートを使用した後でもパイプライン間の変動は安定していましたが（補足を参照）、正規化テンプレートの違いが脳の構造変化を伴う病理学的サンプルの変動につながる可能性を排除することはできません。多変量解析に関しては、パイプライン間の変動も観察されました。たとえば、一定のテンプレートを使用した場合でも、sMRIPrep パイプラインデータは比較的低い予測精度しか得られませんでした。これは、sMRIPrep パイプラインによって処理されたときのデータセット 1 の内部一貫性の低さを反映している可能性があります (図 S3 を参照)。最後に、CAT と FSL はデータを変調するための異なる戦略、つまりアフィン + 非線形変調と非線形のみの変調を推奨していますが、これがパイプライン間のばらつきにつながっている可能性があります。変調の正確な影響は、パイプライン内シナリオに関する以前の研究で調査されています。たとえば、参考文献を参照してください。 41、42。

私たちの発見は、VBMによって決定される地域的なGMV変動の再現性だけでなく、生物学的および機能的解釈可能性にも疑問を投げかけています。ソフトウェアの選択は、ボクセルレベルでの GMV の地域変動に大きな影響を与えましたが、生物学的に有効な指標と一致させるのは困難です。さらに、性差または年齢に関連した GMV 変化を示すことが判明した領域は、使用されたパイプラインに応じて大きく異なりました。特定された領域の高い変動性は、性差のかなり異なる機能的解釈（例えば図3c）、ならびに加齢に伴う萎縮性変化および潜在的な機能的影響をもたらしたであろう。対照的に、多変量解析では、すべてのパイプラインの GMV マップでトレーニングされた分類子を使用して、年齢と性別を正確に予測しました。ただし、特定の予測領域は異なります。まとめると、これらの発見は、GMV インデックスが生物学的に関連する情報をコード化しているものの、単変量解析と多変量解析の両方における特定領域の解釈は、大部分がパイプラインに依存することを示しています。複製可能性の危機の文脈では、神経画像データのメタ分析がゴールドスタンダードと考えられていますが、私たちの現在の調査結果は、座標ベースのメタ分析では、異なるパイプラインの使用によって導入された研究間の地域的なばらつきも考慮する必要がある可能性があることを示しています。

今回の調査結果は、ソフトウェアの仕様と構成の詳細なレポートの必要性を強調しています。これは、データ分析と共有のベストプラクティス委員会 (COBIDAS) レポートでも提唱されています 43。ただし、推奨されるデフォルト構成のパイプラインではかなり異なる GMV 結果が明らかになったという事実は、堅牢で再現性のある GMV ベースのバイオマーカーの開発を促進するにはさらなる努力が必要であることを示しています 34,44,45。考えられる最初のステップは、ソフトウェアプラットフォームとパイプライン全体にわたるオープンな協力と複製可能性の分析、プラットフォーム全体で手法の比較と標準化を可能にするオープンソフトウェアプラットフォーム、および原稿の提出に添付される透明で詳細な処理レポート (例: sMRIPrep および fMRIPrep によって提供されるもの) です。。サンプルの均質性に関する正規化テンプレート、TIV 計算、およびデータ品質の影響を調査するさらなる分析により、パイプライン間でテンプレートと TIV を調整した場合でもパイプライン間の変動が頑強なままであることが明らかになりました。対照的に、空間的類似性の低い画像を除外することによる前処理画像の品質管理により、パイプライン間のばらつきがある程度減少しました。これらの発見は、データの均一性を向上させることでパイプライン全体の複製可能性が向上する可能性があることを示唆しています。ただし、パイプラインによっては、サンプルの均一性に基づいて異なる画像が除外されました。さらに、神経画像メタ分析における分析の柔軟性に関するゴールドスタンダードの欠如と、VBM インデックスのグラウンドトゥルースの欠如により、パイプライン間の比較が制限されます。たとえば、パイプラインはパイプライン内で高い複製可能性を示す場合があります。ただし、現在の研究では、識別された領域のどれが真陽性の結果を表すかを特定することはできません。この制限にもかかわらず、今回の研究は、特定の VBM パイプラインの選択が、同じ研究課題に対して得られる結果に大きな影響を与えることを示しています。真陽性と VBM 技術の生物学的妥当性をさらに判断するには、動物モデル、死後脳指数、または侵襲的アプローチからの明確な生物学的指数を使用したベンチマークが必要です。最後に、本研究は主に、さまざまな VBM パイプラインによってもたらされる変動性の初期調査に焦点を当てていますが、最近の多くの研究では、VBM を含む脳構造測定のパイプライン内の信頼性をさまざまな時点にわたって調査しています 46、47、48、49。これらの研究では、性別や障害の有無などの参加者の特性によって影響を受けましたが、パイプライン内での VBM の信頼性は一般に良好から優れていることが報告されました。最近の研究では、機能的 MRI のパイプライン間の変動を調査し、評価のために高密度にサンプリングされたテストと再テストのデータセットを採用しました50。これは、VBM に関する将来の研究でパイプライン間の変動と反復評価の間の相互作用を特定できるアプローチです。さらに、さまざまなソフトウェアパッケージが「セグメンテーション」や「空間正規化」などの一般的な前処理ステップを参照していますが、実装の詳細により結果が大きく変動する可能性があります。 VBM 分析の堅牢性を高めるには、自動品質管理ツールを検討し、包括的でモジュール式のワークフローを確立する必要があります。

今回の調査では、VBM で最も一般的に使用される処理パイプライン全体で、GMV インデックスと対応する結果にかなりのばらつきがあることが実証されました。質量単変量解析と機械学習ベースの多変量アプローチの組み合わせにより、GMV 性差または年齢関連変化を示すと特定された特定の領域が、選択したソフトウェアに応じて大きく異なることが明らかになりました。性別と年齢の多変量予測はパイプライン全体で可能でしたが、予測精度はパイプライン間で大きく異なりました。これらの発見は、総合すると、VBM 結果の解釈可能性と堅牢性に疑問を投げかけます。

データセット 1 には、18 ～ 26 歳の健康な中国人参加者 200 名からの T1 強調解剖学的データが含まれていました (平均 = 21.45 歳、SD = 2.18; 100 人の女性と 100 人の男性の年齢が一致しました。サンプルの詳細は Liu ら 51 も参照)。。このデータセットは、性差の例を使用した被験者間のデザインにおける灰白質の違いの決定に関して、4 つの分析パイプラインにわたる変動を決定するのに役立ちました。

データセット 2 には、T1 強調解剖学的および安静状態機能 MRI データを含む公開データセット (SALD) からの 19 ～ 80 歳の健康な中国人参加者 494 人 (平均 = 45.18 歳、SD = 17.44、男性 187 人) が含まれていました (詳細は参考文献を参照) .52）。このデータセットは、年齢に関連した変化の例を使用して、生物学的指標と GMV の間の線形関連性に関してソフトウェアパッケージ間の差異を決定するのに役立ちました。詳細な構造 MRI 取得パラメータについては、「補足方法」を参照してください。

まず、目視検査により明らかなアーティファクトと画質を検査し、高画質であることを確認しました。次に、MRIQC ツールボックス (https://mriqc.readthedocs.io/)53 による自動品質評価を使用して、信号対雑音比 (SNR)、前景対背景エネルギー比 (FBER) などの生データの品質をさらに評価しました。、アーティファクトボクセルのパーセント（Qi1）（詳細と結果は補足資料の図S11およびS12およびWeiら52を参照）。 3 番目に、スキャンと研究間の品質の違いを経験的に定量化するための CAT12.7 (r1720) (http://www.neuro.uni-jena.de/cat/) 品質保証 (QA) フレームワークが適用されました。この遡及的 QA により、単一の品質指標 (データセット 1: 平均 = 81.68、SD = 1.61、範囲 = 73.48 ～ 84.48、データセット 2: 平均) に統合できる、ノイズ、不均一性、画像解像度などの重要な画像パラメーターの評価が可能になります。 = 84.51、SD = 1.27、範囲 = 76.9 ～ 86.24、スコア >70 は満足のいく画質から優れた画質を示します)。したがって、すべてのデータが品質管理手順を通過しました。

VBM 解析では通常、変調ステップが使用されるかどうかに応じて、体積と濃度と呼ばれる 2 種類の構造指標が書き込まれます 37、54、55。変調された画像 (ボリューム) の利点とその幅広い用途に合わせて、その後のすべての分析は変調されたデータに焦点を当てました。

前処理パイプラインに関しては、4 つの別個の前処理パイプラインを確立しました。これらのパイプラインは、ローカル GMV のボクセルごとの推定を実装しました。私たちの研究の主な目的は、一般的に使用される VBM パイプラインの使用によってもたらされる変動性を調べることであったため、4 つのパイプラインは、ソフトウェアパッケージのそれぞれのマニュアルのデフォルト構成または推奨構成に従ってセットアップされました (図 1)。 1 つのパイプラインは CAT12.7 (r1720) (http://www.neuro.uni-jena.de/cat/) (CAT) に基づいていました。 2 つのパイプラインは FSL v6.0 (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FSL、Smith et al.56、Jenkinson et al.57) に基づいていました (それぞれ FSLVBM と FSLANAT)。 1 つのパイプラインには、さまざまなソフトウェアパッケージのモジュールが含まれており、sMRIPrep 0.6.2 (Esteban et al.58、RRID:SCR_016216、https://www.nipreps.org/smriprep/) (sMRIPrep) に基づいていました。

CAT パイプラインは、SPM12 v7219 上で実行される CAT12.7 に実装されました (ようこそ認知神経科、ロンドン、英国、https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)。 CAT12.7 マニュアルに概要が記載されている CAT12 の標準 VBM 前処理プロトコルがパイプラインで採用されました。簡単に説明すると、T1 強調画像はバイアス補正され、セグメンテーションと初期登録のための SPM の統合セグメンテーション機能を使用して灰白質 (GM)、白質 (WM)、および脳脊髄液 (CSF) にセグメント化され、セグメンテーションの追加の最適化が行われました (例: ローカル適応セグメンテーションと適応最大値、後方セグメンテーションを使用)、ICBM-152 テンプレートを使用して標準モントリオール神経研究所 (MNI) 空間に空間的に正規化 (東アジア、白人テンプレートで得られた追加の結果は結果に影響しませんでした。補足を参照)図 S13) ボクセルサイズは 2 × 2 × 2 mm です。 GM 画像は、その後の統計分析のために、一般的に使用されるスムージングカーネル (8、10、および 12 mm) の半値全幅 (FWHM) で 3 つのガウスカーネルで平滑化され、総頭蓋内容積 (TIV) が推定されて、個人差を補正しました。脳の大きさ。特に指定がない限り、デフォルトのパラメータが適用されました。

FSL56、57 では、(1) FSLVBM (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FSLVBM)、および (2) FSLANAT (https://fsl. fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/fsl_anat)。 FSLVBM のデフォルトパイプラインには、次の 4 つのステップが含まれています。まず、BET (fslvbm_1_bet) を使用して非脳組織が除去されました。 2 番目 (fslvbm_2_template) では、自動セグメンテーションツール (FAST) を介して組織タイプのセグメンテーションが実行され、画像が GM、WM、および CSF にセグメント化されました。第三に、登録ツール FNIRT を使用して結果を GM ICBM-152 テンプレートに非線形に登録し、研究固有のテンプレートを作成しました。最後に、FNIRT (fslvbm_3_proc) を使用して、GM 画像を研究固有のテンプレートに非線形に登録しました。対照的に、FSLANAT は、次のステップ (fsl_anat) を含む解剖学的画像を処理するための一般的なパイプラインです。注意すべき点として、処理順序は FSLVBM とは異なり、最終結果はネイティブ空間のセグメント化されたデータになります。まず、すべての T1 強調画像の向きが標準の MNI 向き (fslreorient2std) に再設定され、自動的にトリミングされました (robustfov)。次に、RF/B1 不均一性補正 (FAST) のためのバイアス磁場補正が行われました。 3 番目に、パイプラインは脳抽出 (BET) と組織タイプセグメンテーション (FAST) を実行しました。 FSLANAT と FSLVBM の両方の TIV の計算は、ENIGMA プロジェクト (http://enigma.ini.usc.edu/protocols/imaging-protocols/protocol-for-brain-and-inracranial-volumes/#) によって提供されるプロトコルに準拠しました。 fsl）。

sMRIPrep 0.6.2 (Esteban, et al.58、RRID:SCR_016216、https://www.nipreps.org/smriprep/) は、簡単にアクセスできる最先端のデータを提供するように設計された構造 MRI データ前処理パイプラインです。スキャン取得プロトコルの変動に対して堅牢で、最小限のユーザー入力を必要とするインターフェイスでありながら、簡単に解釈できる包括的なエラーと出力のレポートを提供します。ワークフローは Nipype 1.5.0 (Gorgolewski, et al.59、RRID:SCR_002502) に基づいています。同様のワークフローは、fMRIPrep 解剖学的前処理ワークフローでも使用されます (Esteban, et al.58、https://fmriprep.org/)。本研究では、T1 強調 (T1w) 画像は N4BiasFieldCorrection60 で強度不均一性 (INU) を補正し、ANT 2.2.0 (Avants et al.61、RRID:SCR_004757) で配布され、T1w 参照として使用されました。ワークフロー全体を通して。次に、T1w 参照は、OASIS30ANT をターゲットテンプレートとして使用し、antsBrainExtraction.sh ワークフロー (ANT から) の Nipype 実装で頭蓋骨を除去されました。 CSF、WM、GM の脳組織セグメンテーションは、脳から抽出した T1w に対して fast を使用して実行されました (FSL 5.0.9、RRID:SCR_002823、Zhang et al.62)。 sMRIPrepによってTIV推定が提供されないことを考慮して、分析に対応する脳サイズは、組織タイプ(GM + WM + CSF)を要約することによって計算されました。

空間正規化によって引き起こされる変動をさらに減らすために、FSLANAT、FSLVBM、および sMRIPrep パイプラインは同じ正規化を使用しました。詳細には、sMRIPrep と FSLANAT は主に GM、WM、CSF データのセグメント化に使用され、次にデータは FSLVBM パイプラインに統合されました。したがって、これらのパイプラインでの処理では、最初のブレイン抽出 (fslvbm_1_bet) およびセグメンテーション (fslvbm_2_template の最初の部分) ステージを除外し、セグメント化された GM 結果 (ネイティブ空間で) を fslvbm_2_template および fslvbm_3_proc に適用して、変調された GM データを生成しました。

各プラットフォーム内で前処理の一貫性を保つために、関数 fslmaths を使用して、同等のスムージングカーネル (sigma = 3.5、4.3、5.2、FWHM にほぼ対応 - 3.5 × 2.3 = 8.05 ≈ 8) で FSL 処理されたデータ (FSLVBM、FSLANAT、および sMRIPrep) を平滑化しました。、4.3 × 2.3 = 9.89 ≒ 10、5.2 × 2.3 = 11.96 ≒ 12）を CAT データとして使用します。 CAT 前処理では、SPM スムージングをそれぞれ FWHM = 8、10、12 で実行しました。

要約すると、データの処理に使用される機能に応じて、4 つのパイプラインは 3 つの FSL ベース (FSLANAT、FSLVBM、FSL のセグメンテーション、FAST、機能を使用する sMRIPrep) と CAT ベースのパイプラインに分割できます。 FSL ベースのパイプライン内では、FSLVBM はセグメント化の後にさらなる処理を採用しましたが、FSLANAT は異なる順序の処理ステップを採用しました。 sMRIPrep パイプラインは、FSL、Nipype、ANT などを含むさまざまな神経画像パッケージに基づく社内パイプラインを表します。CAT は、バイアス補正、セグメンテーション、空間正規化、平滑化、変調などの機能的に同様のステップを採用していましたが、これらのステップはFSL ベースではなく CAT 固有の処理アプローチ。さらに、CAT には、SPM12 によって実装される統合セグメンテーションなどの追加ステップや、ノイズ除去などのさらなる最適化ステップが組み込まれています。処理ステップや機能が異なると、データの前処理や統計結果にばらつきが生じる可能性があります。注目すべき点として、私たちの主な焦点は、変動の原因となる技術的な詳細を具体的に分離するのではなく、さまざまなパイプライン内でデフォルトまたは推奨の処理ステップを適用することで生じる可能性のある差異を特定することでした。

ピアソンの相関係数を使用して、データセット 1 (男性と女性) とデータセット 2 の 4 つのパイプラインからの前処理されたデータの変調された GM マップの空間的類似性を、異なる平滑化カーネルで計算しました (図 S2 を参照)。処理パイプライン全体の空間類似性マップは、その分布を示すために確立され (図 S2)、平滑化されていないデータと 3 つの異なる平滑化カーネル (FWHM 8、10、および 12) で処理されたデータにわたって非常に類似したパターンが明らかになりました。したがって、さらなる統計分析は、FWHM 8 平滑化データの z 変換された r 値に焦点を当てました。 ANOVA モデルによるパイプライン内の空間的類似性の検査により、パイプラインの重要な主効果、特に CAT パイプラインによって処理されたデータ内の高い空間的類似性とパイプライン間の大きな変動が明らかになりました (図 S3、平滑化されていないデータ)データセット 1 と 2 の両方について図 S14 を参照してください (ボンフェローニ補正 p < 0.01)。

パイプライン間の再現性は 2 つのアプローチを使用して評価されました。(1) ボクセルレベルの単変量の再現性は、DPABI63 の線形混合モデルによって実装されたクラス内相関係数 (ICC) を使用して調べられました。補足資料を参照してください。(2) 全脳の多変量の再現性。多変量画像測定誤差モデルを表す画像クラス内相関係数 (I2C2) を使用します5。 ICC (現在の研究で使用されている線形混合モデルを使用した ICC (3,1)) と I2C2 は、それぞれボクセルレベルまたは全脳レベルで異なるパイプライン間の一貫性を推定できます 5,64。係数によって評価されるパイプライン間の複製可能性は、一般に次のように解釈されます。<0.4 悪い。 0.4 ～ 0.59 そこそこ。 0.60 ～ 0.74 良好。 >0.74 優れた 64、65、66。

前処理と推論統計手順の間の潜在的な相互作用を説明するために、今回の研究におけるすべての単変量解析は SPM12 で、さまざまな多重比較補正にわたって実行されました。分析には、従来の統計パラメータテスト（それぞれボクセルレベルp < 0.001での閾値、および初期クラスター形成ボクセルレベルp < 0.001でのクラスターレベルpFWE < 0.05）および閾値なしのクラスター強調（5,000の順列を持つTFCE、閾値での閾値）が含まれます。それぞれ、p < 0.001、および pFWE < 0.05)。完全を期すために、未補正のボクセルレベルの結果（p < 0.001およびTFCE p < 0.001）を補足資料の図に示します。 S15とS16、および図S17のテンプレート効果とTIV計算を除外した後の結果。

独立したサンプルの t 検定を使用して、男性と女性の間の局所灰白質体積の有意差を判定しました。年齢と全体的な脳サイズに関連する変動を制御するために、VBM 分析に推奨される年齢と TIV がモデルに含まれています。

共変量として性別と TIV を含む、年齢と地域 GMV との関連性を調査するために、多重線形回帰モデルが使用されました。

ニューロイメージングにおける最先端の機械学習フレームワーク40は、分散型脳構造変動 (GMV マップ) による、さまざまなパイプラインの使用が性別と年齢の予測精度に影響を与えるかどうかを調査するために採用されました。カテゴリ予測 (性別) の場合、データセット 1 の 200 人の健康な参加者が、性別と年齢が一致する 2 つの独立したサンプルに分割され、それぞれトレーニングデータセットとテストデータセットとして機能しました。サポートベクターマシン (SVM、C = 1) を使用して、MVPA ベースの性別分類器を開発しました。 SVM は、安定した特徴 (5000 個の順列、pFDR < 0.05) を見つけるためのブートストラップテストを使用してトレーニングデータ (n = 100) でトレーニングされました。次に、これらの特徴を使用して、5 分割相互検証によってモデルをトレーニングしました。その後、結果として得られたパターンを独立したテストサンプル (n = 100) でテストして、パイプライン内およびパイプライン間の性別の予測精度を決定しました。各分類の効果量を推定するために、被験者間の計画に対するコーエンの d が使用されました67。連続変数 (年齢) を予測するために、サポートベクター回帰 (SVR、イプシロン = 0.1、C = 1) モデルをデータセット 2 でトレーニングしました。安定した特徴を見つけるためにブートストラップテスト (5000 順列、pFDR < 0.05) を使用しました。これらの機能と 5 分割相互検証がモデルのトレーニングに適用されました。次に、パイプライン内およびパイプライン間の予測年齢と実際の年齢の間の相関強度を評価することによって、予測パフォーマンスを定量化しました。テンプレート効果を除外した後の安定した予測パフォーマンスと安定した予測パターンも図に示しました。 S18とS19。

注目すべきことに、MVPA の目的は、性別や年齢を予測するために最適化されたアルゴリズムや特徴セットを決定することではなく、むしろ異なる処理パイプラインが予測精度に影響を与えるかどうか、また GMV マップが一般的に生物学的に意味のある情報をエンコードしているかどうかを決定することでした。

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Research レポートの概要をご覧ください。

閾値なしの統計マップとパターン重み画像は、OSF (https://osf.io/p5b6f/) で入手できます。データセット 2 は、クリエイティブコモンズライセンスに基づいて、International Data-sharing Initiative (http://fcon_1000.projects.nitrc.org/indi/s3/index.html) からアマゾンウェブサービス S3 バケットにダウンロードできます: 表示非表示コマーシャル。他のデータは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。

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この研究は、中国 MOST2030 脳プロジェクト番号 2022ZD0208500、中国国家重点研究開発プログラム (助成金番号 2018YFA0701400)、中国国立自然科学財団 (NSFC、番号 91632117、31700998、31530032) によって支援されました。

これらの著者は同様に貢献しました: Xinqi Zhou、Benjamin Becker。

心身医学センター、四川省精神保健センター、四川省人民病院、環境省神経情報重点研究所、四川省高磁場磁気共鳴画像重点研究所、中国電子科学技術大学、中国成都

Xinqi Zhou、Renjing Wu、Yixu Zeng、Ziyu Qi、Stefania Ferraro、Lei Xu、Xiaoxiao Zheng、Jialin Li、Meina Fu、Shuxia Yao、Keith M. Kendrick & Benjamin Becker

中国成都、四川師範大学脳心理科学研究所

周信啓 & 雷徐

イタリア、ミラノ、カルロベスタ神経研究所財団、神経放射線科

ステファニア・フェラーロ

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研究を考案した: XZ と BB。研究のデザイン: XZ と BB。分析を実施しました: XZ および RW。結果の解釈: XZ、YZ、ZQ、SF、LX、XXZ、JL、MF。原稿を起草した: XZ; 原稿に重要な修正を加えました: SY、KK、BB すべての著者が最終原稿を読んで承認しました。

Xinqi Zhou または Benjamin Becker への通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Communications Biology は、この研究の査読に貢献してくれた Oscar Esteban と他の匿名の査読者に感謝します。主な担当編集者: Jeanette Mumford、Karli Montague-Cardoso、Gene Chong。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

Zhou、X.、Wu、R.、Zeng、Y. 他。ボクセルベースの形態計測処理パイプラインの選択により、神経解剖学的脳マーカーの位置の変動が生じます。 Commun Biol 5、913 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s42003-022-03880-1

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受信日: 2021 年 7 月 3 日

受理日: 2022 年 8 月 23 日

公開日: 2022 年 9 月 6 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-022-03880-1

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