レールが無傷の表面を横切る粒子の横方向の移動を引き起こす

Rapporti scientifici Volume 12,

Scientific Reports volume 12、記事番号: 21775 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

この論文では、マイクロ流体デバイス内の粒子にレイヤーバイレイヤー (LbL) コーティングを適用するレールガイド方式を紹介します。受動的マイクロ流体アプローチにより、システム内でコーティングされる粒子の懸濁液を処理できるようになります。粒子の軌道は彫刻されたレールを使用して制御され、軸方向に配向した液体の流れ (および異なる液体の界面) を妨げずに粒子の横方向の動きを誘発します。レールの深さと角度、および液体の速度を研究して、装置の実行可能な形状を決定しました。不連続な LbL コーティング手順が 1 つの連続プロセスに変換され、通常はバッチ操作で行われる 7 つの連続ステップをチップが実行でき、さらに大きなサイクル数まで簡単に拡張できることが実証されました。２つの二重層による粒子のコーティングは、蛍光顕微鏡によって確認された。

微粒子を操作する能力は、工学、化学、生物学、物理学の多くの用途にとって重要です。さまざまな用途では、粒子の処理、選別、または自己組織化が必要です。高度な粒子を設計するには、複雑なナノ構造の構成要素を生成するために堆積プロセスを使用する必要があります。現在非常に人気のある堆積技術の 1 つは、Decher et al. によって導入されたレイヤーバイレイヤーアセンブリ (LbL) 法 1,2 です。この方法には、簡単な調製、多用途性、材料特性の向上、材料構造の制御、多孔性、堅牢性、フィルムに高い生体分子負荷を適用できる可能性など、多くの利点があります3。 LbL 法は工学および生物医学の分野で大きな注目を集めており、ドラッグデリバリー、集積光学、センサー、摩擦低減コーティングなどに応用されています。古典的な LbL 法では、逆に荷電した高分子電解質 (ポリマー電解質) を任意の形状の基板上に堆積させて薄膜を形成し、高分子電解質の多層を形成します。フィルムの吸着は主に、ポリカチオン電解質とポリアニオン電解質の間で起こる静電相互作用の結果です。この層は、例えばディップコーティング、スピンコーティング、またはスプレーコーティングなどの複数の方法で達成することができる。従来のマクロスケール反応器を使用した LbL プロセスの自動化は非常に望ましいですが、実装は困難です。これらの時間のかかる非連続プロセスには、通常、大型で高価な装置が必要です。さらに、マイクロカプセルの不均一性や凝集といった問題が頻繁に発生し、遠心分離、洗浄、再懸濁などの下流処理ステップの適用が必要になります。また、バッチプロセスでは試薬の消費量が多くなりますが、これは、たとえば高価な薬剤が関与する場合には重要な要素となる可能性があります。

粒子の取り扱いは、粒子製造アプローチにおいて不可欠です。数多くの利用可能な技術の中でも、光ピンセットは個々の物体を操作するのに非常に強力です。光ピンセットは、強く集束した光線によって及ぼされる力を利用して、数十ナノメートルから数十マイクロメートルのサイズの粒子を捕捉して移動させ、コロイド粒子の平面集合体を組織するために使用できますが、光ポンプやバルブを構築するためにも使用できます。光ピンセットで活性化されたマイクロ流体チャネル内のコロイド粒子4、5、6。粒子を操作する別の技術は音波を使用するため、光ピンセットよりも低い電力密度が必要です。ディンら。は、リアルタイム制御で単一の微粒子を捕捉し、操作できる定在表面弾性波に基づく音響デバイスを開発しました7。連続流音響定在波は、数十ナノメートルから数十マイクロメートルのサイズ範囲の粒子を分離するために使用されます。音響ピンセット技術により、粒子の集束、分離、位置合わせ、パターニングが容易になります8、9、10。集束表面弾性波（FSAW）をマイクロ流体環境で使用して、コアシェル構造を持つマイクロカプセルを生成しました11。磁性粒子は、磁場を使用してマイクロ流体チャネル内で操作できます12、13。磁気は、マイクロ流体工学において作動、操作、検出のために使用されてきました。マイクロ磁気流体工学に関与する力は広範囲に説明されており、一般的によく理解されています 14。これまでに多くの用途が開発されており、その代表的な例として粒子と細胞の連続フロー磁気分離が挙げられます15。粒子の動きを制御するもう 1 つの有効な方法は、傾斜角誘電泳動です 16。 3 つの平行な層流を通る粒子のジグザグ軌道は、マイクロ流体チャネルの周囲にジグザグに配置された、隣接する傾斜した平行な電極のペアによって実現されました 16。マイクロ流体デバイス内の微粒子の動きを制御する方法は、すでに広範囲に研究され、報告されています17。

光学、音響、磁気、または誘電泳動に基づく上記の技術は、追加の外力を必要とし、場合によっては特定の（例えば磁気）特性の粒子にのみ適用される。さらに、それらの方法の中には非常に高価な装置を必要とするものもあります。

マイクロ流体工学における微粒子の動きの受動的制御は困難ですが、成功しています。慣性効果や誘導構造に依存する方法があり、粒子操作を可能にする重要な要素としてチャネルと機能構造の設計が行われます。

慣性マイクロ流体工学は、流体慣性を利用して混合を促進し、粒子の分離と集束を誘導します18。湾曲したチャネル (スパイラルなど) を統合することにより、粒子のサイズに基づいて粒子を連続的に分離するために慣性マイクロ流体工学を使用できます 19。サングプタら。コロイド粒子がマイクロ流体チップの線（溝）をたどることができることに気づきました20。これらの欠陥線はランダムであり、軌道線は意図的に設計されたものではありません。他の研究者は、設計された誘導構造を使用してマイクロ流体チップ内の粒子の軌道を制御することに焦点を当てました。パークら。は、特定の方向を持っている場合にのみ、レールに適合する調整された粒子を分類する機能を研究しました21。特別に設計された粒子用のレールの概念は、粒子をガイドするだけでなく、チップ上に粒子を組み立てるためにも使用されました 22、23、24。

液滴を操作する場合、ガイド構造の多様性がさらに高まります。カンタックら。障害物によって液滴の軌道を課し、チップ２５上に液滴ＬｂＬをコーティングする。液滴をチャネルの屋根によって閉じ込め、チャネルの上面にエッチングされたレールとアンカーによって捕捉および誘導される別の方法も同様に開発されました。液滴の表面エネルギーを下げるために、液滴は局所的なくぼみに入ります26。アンら。は、側流、キャビティ誘導トラック、および貯蔵チャンバーを使用して、液滴列を誘導、分配、貯蔵する簡単な方法を提示しました27。レール構造は、液体中の気泡の選別にも使用されました28。

別の方法には磁気相互作用が含まれます。強磁性レールは、磁性ポテンシャル井戸を局所的に作成するために使用されます。磁場がオフになると、磁性液滴は液体の流れに従います。磁場をオンにすることにより、液滴は磁化されたレール上を通過する際の軌道に影響を与える磁力を経験します29。能動レーザー（光）操作と、レールやアンカーなどの構造による受動操作の組み合わせがマイクロ流体工学で使用され、高選択的な方法で液滴を含む 2D アレイをパターン化しました 30。

本論文では、マイクロ流体チャネル内の粒子の軌道を操作する概念を紹介します。外力や微粒子の特性を必要としない受動的手法を紹介します。粒子を並行して流れる複数の液体と接触させることを目的とした粒子ガイドレールの使用例を示します。粒子誘導運動の安定性および並流液体の(界面)の安定性に対するレールの形状(レールの高さと角度)の影響が研究されています。チャネルの底部でレールを使用することは、マイクロ流体チャネル内の構造（柱など）を使用するよりも実用的です。これは、LbL コーティング中に詰まりが発生しにくく、多層流の安定性の確保に影響を与えるためです。

次に、得られた液体レジームの操作マップを構築し、この知識を適用して、LbL コーティング方法論の 7 つの連続ステップを置き換えるマイクロ流体チップの設計と検証を行います。オンチップコーティングは高速であり、必要な時間はわずか数十秒です。

このチップは、基板としてポリメタクリル酸メチル (PMMA) をミリングすることによって社内で製造されました。チップの外形を図 1 に示します。チップは 3 つの異なる層で構成され、その後組み立てられて接着されます。チップには 3 つの入口と 3 つの出口があり、最上層の寸法は 6 mm × 50 mm (厚さ 2 mm) です。中間層の厚さは 1 mm、幅 4 mm、長さ 30 mm のチャネルがあります。チップの底部の厚さは 2 mm で、表面には溝 (レール) が刻まれています。レールの先頭には、実験中に液体とともに導入された粒子の捕捉を容易にするために、三角形の形状の溝領域があります。レールの幅は 300 µm、レールの深さはチップ設計に応じて 45 ～ 310 µm です。レールの深さは、プロフィロメーター (Filmetrics Profilm 3D) によって測定されました。チップを接着する前に、各レールの 5 つの異なる位置で測定を実行しました (図 2)。同じ方法を適用して、チップとレールの底面の粗さ Rg を測定しました。レールのさまざまな角度をテストした後: 0°、5°、10°、15°。ジグザグチップが設計され、製造されました（図1d）。ジグザグチップは粒子のオンチップ LbL コーティング用に設計されており、以前のチップと同様に 3 層から構築されていますが、長さが長くなります (最上層の寸法は 6 mm × 20 cm、中間層の寸法は 6 mm × 20 cm)幅 4 mm、長さ 18 cm のチャネル）、そのレールは 0° と 5° のレールがジグザグ状に接続されて構成されています。したがって、ジグザグチップは、チャネル方向に対して 5°の角度で 4 つのレールセグメントを収容できます (図 1d を参照)。ジグザグチップの例として、ジグザグステップチャネルを備えたPMMAチップの画像を図1Sに示します。

チップの概略図: (a) 上面図、(b) チップの一部、(c) 側面図、(d) ジグザグチップ [縮尺は不正確: ジグザグチップはシングルレールよりも長い]チップイン (c) (50 mm)]。

チップの部品を接着する前のレールの深さのプロファイルメーター測定: (a) 3D ビュー、(b) 線プロファイル。

チップ内の液体の流れの挙動を研究するためのキャリア液体としてエタノールが選択された理由はいくつかありますが、最も重要な理由は、エタノールが多くの化学薬品に対して優れた溶媒であることです。さらに、PMMA を湿らせるため、気泡を簡単に除去し、粒子の表面への付着を防ぎます。

エタノールは 3 つの入口を通してチップに導入されました。中央の流れは純粋ですが、隣接する流れは流れを視覚化するために青い染料で色付けされています。図 3a を参照してください。 3 つの液体すべての流量はシリンジポンプで制御されました。液体は常に同じ流量、20 ～ 240 mL h-1 の範囲で導入され、対応する線速度は 4.2 ～ 50 mm s-1 でした。これらの値はチップ内の平均液速を指すことに注意してください。液体の速度は流れの中心部分で最大となり、境界ではゼロに減少します。したがって、チップの底部近くを移動する粒子のレベルでは、流体速度は平均値よりも大幅に小さくなります。粒子レベルでの実際の流体速度は、以下の「方法」の「流体速度プロファイル」で推定されます。

(a) 実験のスキーム: (i) チップの上面図、(ii) チップの断面図。 (b) 角度 15°、スケールバー 1 mm のレールで観察された 3 つの領域。

実験を実行すると、液体の流れの 3 つのタイプの挙動が観察され、レジーム 1、2、および 3 と呼ばれます (図 3b を参照)。

青 - 透明 - 青の並流液体中に 3 本の明確な縞模様が観察されます。中流域全域の液体は透明である。これは、（透明な）エタノールがレール内とレール上のチャネル内にあることを意味します。レールは、チップ内のレールの位置に応じて異なる液体で満たされます。その上を流れる液体によって満たされます。

3 つの液体の並流は区別できますが、青色のエタノールがレールの全長に沿って存在します。これはチップ内で確認でき、透明なエタノールがチャネルの中央を流れ、下では青色のエタノールがレールの内側を流れます。レールの始まりは、青色のエタノールが導入されるチップの入り口にあります。この液体はレールに侵入し、全長にわたってレールを満たします。

共流する液体間の明確な境界は観察されなくなりました。中流域は青い染料で覆われています。

レール内の液体輸送の 3 つの状態の発生を、レールの深さと液体の速度の関数として図 4 にまとめます。状態 1 は、レールの深さが < 100 μm の場合、液体の速度 > 15 mm s-1 で観察されました。。レジーム 2 は、液体の速度が 15 mm s-1 を超え、レールの深さが 160 μm を超える場合に観察されました。レジーム 3 は、テストしたすべてのレールで 15 mm s-1 未満の低速度の液体で観察されました。

レール内の液体輸送の 3 つの状況がレールの深さと液体の流量の関数として観察される場所を示すマップ。

粒子に繰り返し化学処理を行うための条件を提供することを目的として、レール内を移動する各粒子はレール上の液体と同じ性質の液体と接触する必要があるため、レジーム 1 につながる条件のみが適切であると考えられます。たとえば、LbL コーティング手順の場合、粒子は 2 層コーティングを受けるために 3 つの異なる液体、つまり、最初のコーティング剤を含む液体、次にリンス液、次に 2 番目のコーティング剤を含む液体を通過する必要があります。

粒子がレールにどのように従うかをテストするために、直径 89 μm の球体を青色のエタノールの懸濁液としてチップに導入しました。サスペンションはレールの最初の部分に接続されている入口に導入されました。チップに導入される粒子の速度は、粒子がチップの底部に接触するとすぐに減少します。粒子がレール内に留まるためには、粒子がチップの底面に接触することが重要です。レールが液体の流れと交差するチップの領域 (幅 4 mm × 長さ 10 mm) を監視して、粒子がレールに沿って 3 つの液体の流れを横切るかどうかを評価しました (図 5 を参照)。パーティクルは、他のパーティクルと衝突することなくレールに従う必要があります。それらが発生すると、衝突が発生し、その後、一方または両方の粒子が逃げる可能性があります。本研究では単一粒子事象のみが考慮された。

(a) 10°、深さ 45 μm、液体速度 12.5 mm/s のレールをたどる粒子。 (b) 15°、深さ 73 μm、液体速度 12.5 mm/s のレールから逃げる粒子。スケールバーは1 mmです。

チャネル軸に対する角度が 0°、5°、10°、15°の場合のレール上の粒子の挙動を研究しました (図 6 を参照)。チップのスキームを図6dに示します。レールの深さは 45 ± 1 μm と 70 ± 1 μm でした。研究した液体流量の範囲は 4.2 ～ 42.0 mm s-1 でした。 6.5 mm s-1 未満の液体線速度では、粒子はチップ内を邪魔されずに移動せず、多くの場合チップの表面で停止することが観察されました。

深さ (a) 45 ± 1 μm および (b) 72 ± 1 μm のレールに続く直径 89 μm の粒子の割合。 (c) レールをたどる粒子の速度。粒子の安定性と速度は、レールの深さ、角度、キャリア液体の流量によって決まります。 (d) チップのスキーム。

レール内を移動する粒子を記録し、GDPTlab v1.2 および Matlab GUI31 を使用してその速度を測定しました。まず、GDPTlab は暗視野画像 (暗い背景と明るい粒子画像) でのみ機能するため、白黒画像の色は Matlab コードを使用して反転されました。次に、GDPTlabを使用して各粒子の位置を分析し、一定時間の変位を測定しました（図6c）。各点は、最小 10 個の粒子の測定値を表します。粒子速度の相対標準偏差 (RSD) は 15% でした。液体の平均速度は、チップの出口で液体をメスシリンダーに集める時間を測定することによって計算した。液体速度のＲＳＤは５％であった。レールに従う粒子の速度は、レールの外側にある粒子の速度よりもはるかに遅くなります。全体として、レール内の粒子変位 (レール方向) は、チャネル内の平均液体速度 (軸方向) よりも約 10 倍遅かった (「方法」、「流体速度プロファイル」を参照)。

観察された線速度の低下は、一方ではチャネル全体の平均速度よりも低い局所速度に起因し、他方では粒子に作用する(回転および摩擦)力の発生に起因すると考えられます。速度効果の大きさを評価するために、固定平均軸流量 25 mm s−1 (Re = 18.4) を仮定して、COMSOL シミュレーションを 0° から 15° までの異なる溝角度で実行しました。軸方向の速度場の大きさを図 7a に示します。注目できるように、浅い溝の存在は、マイクロ流体チャネル内の軸方向の速度場にわずかな影響しか与えません。観察された溝内の粒子の速度を比較するために、粒子半径 (44.5 μm) の高さでの溝方向の局所的な液体速度を測定しました。図７ｂから、溝が浅いほどわずかに高い速度が観察されることが分かる。さらに、速度は角度が増加するにつれてわずかに減少します。 25 mm s-1 では、粒子中心レベルでの液体速度は (深さ 70 μm の溝では 5.4 ± 0.1 mm s-1、深さ 40 μm の溝では 6.3 ± 0.1 mm s-1)、平均よりもかなり小さいです。流速 (25 mm s-1) ですが、それでも観察された粒子速度 (3.0 ± 1.0 mm s-1) よりもかなり大きいです。ローカル速度はレールの位置に応じてわずかに異なる場合があります。粒子は溝の中心付近に留まるが、実際には粒子は溝壁に向かって押され、そこでの速度はわずかに遅くなる（つまり、深さ70 μmの溝では3.2 ± 0.1 mm s-1、深さ70 μmの溝では4.9 mm s-1）と仮定されました。溝深さ 40 µm の場合は ± 0.1 mm s−1)。残りの速度差は、摩擦力と回転力に起因すると考えられます (詳細については、以下のセクションを参照)。

液体流量 25 mm s-1 での COMSOL シミュレーション。 (a) 軸方向の速度場を示すマイクロ流体チャネルの断面図。 (b) 溝の中心 (四角) と溝壁近く (円) における、さまざまな溝の角度と深さにおける溝の方向の局所的な液体速度。

図 6a は、深さ 45 ± 1 μm のレールをたどる粒子の割合を示しています。液体の速度が増加するにつれて、より多くの粒子がレールから逃げ出すことが観察されます。レールの角度も重要な要素であることに注意してください。すべての粒子は、液体速度が 25 mm s-1 になるまで、0° と 5° のレールの軌道内を移動します。比較として、同じ液体速度 25 mm s-1 では、角度 10° と 15° のレールには粒子が残りません。レールの角度が大きいほど、所定の液体速度で逃げる粒子の割合が高くなります。粒子の安定性を決定するもう 1 つの重要な要素は、レールの深さです。レールによって導かれる粒子の割合は、レールが深い場合、同じ液体速度とレール角度条件ではるかに大きくなります（図6a、b）。

レールの鮮明度も明らかに重要な役割を果たします。 CNC (コンピューター数値制御) で機械加工されたレール (「使用される材料と化学物質」を参照) には小さな欠陥があります。表面粗さ計 (Filmetrics Profilm 3D) によって測定された局所粗さ (Rg で表される) は、テストしたすべてのチャネルで常にサブミクロンの範囲にありました (特徴的な粗さプロットについては図 2b を参照)。 5 つの異なる位置で測定した単一チャネルに沿ったチャネル深さの差は大幅に大きく、単一チャネル内の最大値 (最高点と最低点) の間は最大 7 μm に達しました。深さのチップ間の分散は、標準偏差で表され、深さ 43.8 μm および 71.0 μm のチャネルでそれぞれ 1.0 μm および 2.3 μm でした (n = 4)。

同様のチップの液体速度の関数としてレール内の粒子の割合を表す線は同一ではありませんが、粒子がレール内で不安定になり始める閾値の位置がすべて同じであることは注目に値します。逃げる。

側壁の表面とレールの底面に欠陥があると、脱出イベントが引き起こされる可能性があります。確かに、レールの表面が完璧であれば、粒子がレールから逃げるかどうかは力のバランスによって決まります。たとえば、十分な深さのレールでは、揚力が脱出を引き起こすのに不十分である限り、粒子はレール内に残り、これはレールの全長にわたって維持されます。一方、非常に浅いレールなど、力のバランスが逆の場合、粒子はレールから逃げてしまいます。しかし、実験で観察されたように、流れの方向に対するレールの角度が増加すると、レールの異なる位置、つまりランダムな位置でエスケープイベントが増加率で発生し始めます。粒子がその位置でエスケープすることがあります。場合によっては、これが別の位置で発生するか、まったく発生しない(つまり、パーティクルがレール内に残る)こともあります。この挙動は、ブラウン粒子の場合の熱力と同様に、運動方程式にランダムな力を追加することで脱出プロセスをモデル化できることを意味します。このランダムな力は、レール表面のランダムな欠陥、つまり粗さによって引き起こされるものと解釈できます。

一般に、図 8 に示すセットアップのチャネルに沿って流れる流体によってレール内で駆動される粒子の運動は、次の運動方程式に従います。

ここで、m は粒子の質量、\(\ddot{r}\) は時間 t に関する座標 r の二次導関数を表し、力 \({F}_{g},{F}_{ b}、{F}_{l}、{F}_{dr}、{F}_{w}、{F}_{d}\) および \({F}_{wf}\) を表します。それぞれ重力、浮力、揚力、推進力、壁反力、ストークス抗力、壁摩擦力です。

(a) レール内での流体の流れによって駆動される粒子の動き。青い長い矢印はチップ内の流体の流れを示し、青い短い矢印はレール内の流れを示します。主な力と速度 (過減衰領域): 重力 Fg は、レールの底部からの反力 Frb によって補償され、レール内の粒子速度 vpr は、次の結果から生じるレール内の流体速度に比例します。チップ底部の流体速度 vfcb と壁反力 Frw。 (b) レールの底部と側壁の不完全性は、ランダムな力によってモデル化されます。 (c) シミュレートされた粒子軌道の例: 粒子はレールから脱出し (青と緑の円)、レールをたどります (赤の円)。

実験で観察されたように、粒子はレール内でほぼ直線の軌道に沿って一定の速度で移動します。これは、式 (1) の支配力が作用することを意味します。 (1) 相互にバランスが取れており、粒子の動きが過剰に減衰します。これにより、説明を大幅に簡略化できます。

したがって、粒子は、粒子のレベルでの流体速度に比例した一定の速度で移動します (「方法」、「流体速度プロファイル」を参照)。さらに、それらの動きは不完全さによるランダムな力の影響を受けます。この動きは、2 次元の単純なランジュバン型過減衰方程式によってモデル化できます。

ここで、v0 は流体の流れによって駆動される粒子の速度 (他の力がない場合)、θ はチップチャネルに対する流れの方向、 \({\xi }_{0}\left(t \right)=({\xi }_{0, x}\left(t\right),{\xi }_{0, y}\left(t\right))\) は 2 次元の非熱のようなガウスノイズ (不完全性による) を相関関数: \(\langle {\xi }_{0,i}\left(t\right)\rangle =0\) および \(\langle {\ xi }_{0,i}\left(t\right){\xi }_{0,j}\left(0\right)\rangle =2{D}_{0}{\delta }_{ij }\delta \left(t\right)\)、ここで (i, j) = (x, y)、D0 は拡散係数、δij とδ(t) はそれぞれクロネッカーデルタシンボルとデルタ関数です。式に注意してください。 (2) は、駆動または自走粒子の運動を記述するランジュバン方程式に似ています 32,33,34,35。ここで、駆動速度 v0 は自走粒子の自走速度に対応します。式のランダムな力 \({\xi }_{0}\left(t\right)\) (2) はガウス分布であり、その平均振幅の尺度は「実効温度」Teff であり、一般にこれは「ノイズ強度」36、または変動の尺度です 35。ブラウン運動の場合、Teff は温度 T であり、ストークス・アインシュタインの公式 D0 = kBT/(6πηrp) によって拡散係数 D0 に関係します。ここで、kB はボルツマン定数、η は流体の粘度、 rp は粒子の半径です。一般に、Teff は、熱変動だけでなく、位置の変動 (たとえば、レール表面の粗さによる) など、あらゆる性質の変動の尺度です。

チャネル壁の粗さの影響は、次のように実効拡散係数 Deff の繰り込みによって導入できます。粒子が持続時間 τrw と速度 vrw によって特徴付けられるランダムウォークを実行すると、対応する Deff は Deff = D0 + Drw として表すことができます。ここで、Drw = τrw(vrw)2/4 はランダムウォークによる寄与です 33,37 。粗さの影響により、速度 vrg で粒子がランダムに動きます。速度 vrg は、流れの駆動速度と同じ程度です。つまり、vrg ~ vflow ∙ cos(θ)、持続時間 τrg = Rg/vrg です。 Rg は壁の空間的な粗さを特徴付けます。したがって、Deff は次のように近似できます: Deff = D0 + Rgvrg/4。 rp ~ 100 μm の十分に大きな粒子とチャネル壁のサブマイクロメートル粗さの場合、Rg ~ 0.1 μm、Rgvrg/4 > > D0、したがって Deff はチャネル壁の粗さによって決定されることに注意してください、Deff ≈ Rgvrg/一方、熱拡散は、壁の欠陥によるランダムな動きに比べて無視できるほど小さいです。ストークス・アインシュタインの公式を使用すると、チャネル壁の粗さによる粒子運動の変動を特徴付ける有効な「温度」Teff、Deff = kBTeff/(6πηrp) を正式に導入できます。この量 Teff は通常の T (熱雑音の尺度) とは異なる性質を持ち、粒子と表面粗さの衝突から生じる雑音の強度を特徴付けることに注意してください: Teff = f(Rg)。

89 μm 粒子の角度 θ = 15° および Rg ~ 0.1 μm のシミュレーション結果を図 8 に示します。ここでは 3 つの典型的な軌道が示されています。 1 つの軌道は、レール内の粒子の動きの開始時に (ランダムな) 脱出イベントが発生する場合に対応します。もう 1 つは、レールの中央付近での脱出を示しています。脱出後、粒子は流体の方向に従ってチップの底面を移動します。最後に粒子が逃げずにレール内に残った場合を図に示します。提示されたシミュレートされた軌道は、実験で観察されたものと類似しています。図 8 に示されているすべての軌道は同じパラメータのセットに対して計算されており、脱出イベントはチャネル壁の不完全性をモデル化するランダムな力によって決定されることに注意してください。

レールの最適な形状と液体速度の範囲を定義した後、上記の条件をジグザグチップに適用しました (図 1d を参照)。ジグザグチップには、-5°、0°、5°、0° (最初のジグザグ) と再び -5°、0°、5°、 0° (2 番目のジグザグ)。エタノールの最初の 3 つの流れは 25 mm s-1 の速度で導入されました。側流は、液体の流れを視覚化するためにパテントブルーで着色されました。粒子は中間 (エタノール) ストリームに導入されます。側液流には青色のエタノールが含まれています。ジグザグチップの全長にわたって、液体の挙動はレジーム 1 に従います。これは、図 9a および図 2S で見ることができます。さらに、側流から中間流への染料の拡散は、チップ長全体にわたって無視できるほどである。

(a) (a) チップ内のさまざまな位置にあるチャネルの光学顕微鏡写真。 (b) 最初のジグザグのレールをたどるパーティクル。側液: 青色染料を含む EtOH、中間液: EtOH。 3 つの液体はすべて 25 mm s-1 の液体速度で導入されます。スケールバーは1 mmです。

粒子は中流からチップ内に導入されました。これにより、リンス溶液中にそれらがまだ存在している間に、それらがレール内に閉じ込められる可能性が生じます。これにより、すべてのパーティクルがサイドストリームで同じ時間を過ごすことが保証されます。粒子は、図 9b (最初のジグザグ)、および図 3S (1 番目と 2 番目のジグザグ) に示されているレールに沿ってたどっていました。粒子間の距離はチップ内の位置によって変化します。側面(レール 0°)に近づくと、パーティクルの移動がわずかに遅くなり、相互に近づきます。したがって、粒子間の距離が > 5 mm になるように粒子をチップに導入することが好ましい。

ポリ（アクリル酸）ＰＡＡ（０．０３３％ｗ／ｗ）のエタノール溶液およびローダミンＰＥＩ−Ｒｈで標識されたポリ（エチレンイミン）のエタノール溶液（０．０３３％ｗ／ｗ）を使用した。コーティングの各ステップは、粒子をエタノールですすぐことによって交互に行われました（図10）。 PAA/PEI-Rh 二重層の堆積は、蛍光顕微鏡を使用して検証されました。

レイヤーバイレイヤー（LbL）技術により、ポリ（アクリル酸）（PAA）とローダミン（PEI-Rh）二重層で標識されたポリ（エチレンイミン）を堆積させた PMMA-NH2 粒子の概略図。ステップ 1 ～ 4 は、PMMA-NH2 粒子上に PAA/PEI-Rh の 1 つの二重層 (LbL-1-PMMA-NH2) が堆積することを示しています。ステップ 5 ～ 8 は、粒子上に PAA/PEI-Rh (LbL-2-PMMA-NH2) の 2 番目の二重層が堆積することを示しています。

第 1 層の堆積では、正に帯電した PMMA-MAG-NH2 を含むガラスバイアルに 0.5 mL の PAA 溶液を加えました。吸着を10分間進行させた後、穏やかに振盪した。その後、磁石を利用して粒子をバイアルの底に保持し、溶液を除去し、粒子をエタノールで２回洗浄した。次いで、０．５ｍＬのＰＥＩ－Ｒｈ溶液をＰＡＡ被覆粒子に添加し、１０分間相互作用させた後、溶液を除去し、エタノールで洗浄した。このプロセスが繰り返され、2 番目の PAA/PEI-Rh 二重層が堆積されました。

次に、75±1μmのレールを有するジグザグチップを用いて粒子のコーティングを行った。サイドストリームは、PAA エタノール溶液 (ポリアニオン溶液) と PEI-Rh エタノール溶液 (ポリカチオン溶液) で構成されます。エタノールはリンス液として中流に導入されます。正に帯電した PMMA-MAG-NH2 粒子 (直径 98.5 μm) が中間流に導入され、PAA 溶液、エタノール、PEI-Rh の流れによって順次運ばれて、最初の二重層 (最初のジグザグ) が堆積します。。 2 番目のジグザグの軌道をたどった後、2 番目の二重層が堆積されます (図 11a を参照)。粒子をチップの出口でエタノールの入ったガラスビーカーに集めた。粒子が沈降した後、粒子をエタノールで２回洗浄することにより液体を除去した。蛍光顕微鏡写真により、２つの二重層の存在が確認された（図１１ｅを参照）。蛍光強度は、バッチでコーティングされた 2 つの二重層を持つ粒子の蛍光強度と同等でした。

（ a ）チップ上のレイヤーバイレイヤー（LbL）技術によって、ポリ（アクリル酸）（PAA）とローダミン（PEI-Rh）二重層で標識されたポリ（エチレンイミン）を堆積させたPMMA-NH2粒子の概略図。 (b–e) PMMA-NH2 磁性粒子の蛍光写真：（b）コーティングなしの粒子（対照）、（c）バッチでコーティングされた 1 つの二重層（LbL-1-PMMA-NH2）を持つ粒子、（d）コーティングされた粒子バッチでコーティングされた 2 つの二重層 (LbL-2-PMMA-NH2)、(e) チップ上にコーティングされた 2 つの二重層 (LbL-2-PMMA-NH2)。スケールバーは200μmです。

図11b〜eでは、（b）ゼロ、（c）1、（d）2つの二重層を持つPMMA-MAG-NH2粒子の蛍光顕微鏡画像が表示されます。コーティングのない粒子は蛍光を発しません。 2 つの二重層を持つ粒子は、1 つの二重層を持つ粒子よりも高い強度を示します。

粒子を 4 つの副層でコーティングする全プロセスには、1-PAA、2-洗浄、3-PEI-Rh、4-洗浄、5-PAA、6-洗浄、7-PEI-Rh という 7 つの連続ステップが必要で、約 1 時間かかりました。分。

粒子が各コーティング溶液に曝露された時間と、洗浄溶液が短く（数十秒）、副層の堆積を受けるのに十分であったことは言及する価値がある。液体がレール内で継続的に更新され、粒子が移動しながら滑ったり回転したりするという事実が、粒子の効率的なコーティングに役立っている可能性があります。これも、LbL をオンチップで実行する場合に有利です。

通常、LbL コーティングは迅速に行われますが、より長い反応時間が必要な場合には、導入される液体の流量を減らすことができます。これは、システムがまだレジーム 3 ではなくレジーム 1 にあるように、慎重に行う必要があります。レジーム 1 に留まるために、チップの形状を変更することが可能です。たとえば、チャネルを長くしたり広げたりするなどです。最終的には流れの間に壁ができてしまいます。私たちのシステムは、さまざまな直径の粒子に適用できます。これにはレールの深さを調整する必要があります。最適な寸法を注意深く見積もることは、次の研究の主題となります。外力が加えられないという事実のおかげで、私たちのシステムは粒子に対して、そして潜在的に重いまたは浮遊している液滴に対して汎用的です（後者の場合はチップを反転します）。比較的高濃度の粒子を連続的に処理できます。

当社のシステムは、連続的に導入される多数の液体試薬と洗浄液を必要とする複数の化学的および生物学的アッセイ (イムノアッセイなど) で使用できます。彫刻されたレールを使用する利点は、流れや流れを妨げるガイド構造に比べて、システムが詰まりを起こしにくく、結果的に濾過作用が生じるという利点があると考えています。

PMMA チップは、高速 CNC フライス盤 (Datron Neo、Datron AG.、ドイツ) を使用して社内で設計および製造されました。溝の深さは表面粗さ計（Filmetrics Profilm 3D）で測定しました。チップの部品は組み立てられ、チップの層の間に個別の量で導入された酢酸エチルを使用して接着されました38。シリンジポンプまたは加圧ポンプ (Fluigent) を使用して液体を導入するために、ガラスキャピラリー (内径 (ID) 450 μm、外径 (OD) 670 μm、Polymicro、Achrom) をチップの入口と出口に接着しました。粒子懸濁液の場合、ボルテックスミキサー (VWR) を使用して粒子懸濁液を含むファルコンチューブを振動させ、ファルコンチューブの底での粒子の沈降を防ぎました。

私たちの研究では、磁性ポリスチレン粒子 (PS-MAG-AR110、89 μm、SD = 1.2 μm、酸化鉄 = 10%、Microparticles GmbH) および磁性アミノ官能化ポリ (メチルメタクリレート) 粒子 (PMMA-MAG-NH2、98.5) を使用しました。 μm、Microparticles GmbH）。粒子の磁気特性は実験には必要ありませんが、セットアップを最適化する段階では、デバイスを再生するのに便利でした。

実験は工業グレードのエタノール中で行われました。パテントブルー（Aldrich）を着色剤として使用し、チップ内の流れを視覚化しました。

ポリエチレンイミン (PEI、分岐、LS による平均 25 kDa、GPC による平均 Mn 10 kDa) およびポリ (アクリル酸) (PAA) (35 wt; % 水溶液、典型的な MW 100 kDa) を Aldrich から購入しました。ローダミンイソチオシアネートは、Cayman Chemical Companyから購入した。

ＰＥＩを、ローダミンＢイソチオシアネート（ＲＩＴＣ、混合異性体、ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ）とともにジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した。混合物を５時間撹拌した。その後、エタノールを加えてPEIを1%に希釈した。 DMSO と未反応の RITC を除去するために、混合物をエタノール (カットオフ 12 ～ 15 kDa の透析バッグ) に対して 1 週間透析しました。透析されたPEI-ローダミン(PEI-Rh)標識溶液の濃度は0.87%と計算され、ストック溶液として使用されました。

J. Pazourek と J. Chmelik39 が示しているように、一方の辺が他方の辺よりはるかに大きい長方形の断面を持つ流路内の流体速度 (h >> w) は、単純な解析式によって座標 y に関連付けられます。 :

ここで、\(\Delta p\) はチャネルの両側間の圧力降下、\(\mu\) は流体の動粘度、L はチャネルの長さ、w はチャネルの高さですy 方向に。

液体の速度は式 (1) から直接計算できます。 (3)。ただし、実験的に測定された液体の平均速度はわかっているため、この既知の量を介して v(y) を表現することは役に立ちます。平均速度は式(1)を積分することで計算できます。 (3) 高さに沿って、-w/2 から w/2 まで、w で割ると、次のようになります。

そして

この結果、式 (5) は、幅が高さよりはるかに大きい、h >> w の長方形断面を持つチャネルに有効であり、最大値は次のようになります。

y = 0 の線に沿って達成されます。

チップの断面は、幅と高さが同等の 4 mm × 1 mm の長方形です。したがって、流体速度プロファイルは x 方向 (幅) と y 方向 (高さ) の両方向で放物線状であり、最大速度は 1 点 (x = 0、y = 0) で達成されると仮定するのが合理的です。）。これは、式の vmax が意味するものです。 (6) は x の関数となり、その平均は、式 (6) のと vmax と同じ関係を介して vmax(x = 0) と関係付けられます。 (6):

したがって、両方向の放物線状の速度プロファイルを持つチャネルの平均速度は、無限幅のチャネルの値の 2/3 になります [式 10]。 (3)～(5)]。したがって、x ≈ 0 の流体速度 v(y) を評価するには、式 (1) の右側を使用します。 (5) は 3/2 倍に補正する必要があります。

したがって、直径 89 μm の粒子の場合、粒子の中心レベルでの流体速度は次のようになります。

この解析結果は、COMSOL シミュレーションから得られた流体速度プロファイルの推定とも一致しています。

レール内の流れは、チップの底部付近の流れによって上層が駆動され、レールの底部で速度がゼロになるクエット流とほぼ考えることができます。したがって、レール内での流速はさらに減少し、深さ約 100 μm のレール内の 89 μm の粒子の場合、速度はチップ内の平均値の約 0.1 と推定されます。

粒子の製造、コーティング、または生物学的エッセイは、反応溶液および/または洗浄溶液を一度に 1 つずつ別々に順次ロードする必要がある、手間と時間がかかる手順です。

この論文では、マイクロ流体チャネル内で高濃度の粒子を誘導するための新しい受動的な方法を紹介します。さらに、レールガイド法を使用してチップ上で粒子のレイヤーバイレイヤーコーティングが成功裏に実行されたことを示しました。私たちは、LbL コーティング手順を 1 つの連続プロセスに自動化し、チップが 7 つの連続するステップをバッチで置き換えることができることを実証しました。レールを使用すると、パーティクルの軌道を制御でき、すべてのパーティクルが同じルートをたどることが保証されます。適切なチャネル形状を提供するために、レールの深さと角度、および液体の速度が研究されました。

さらに、底部に溝を含むチャネルに層流の並流がゼロ以外の角度で導入されると、溝の深さと液体の速度によって決まる 3 つの異なるタイプの液体の挙動 (領域) が観察されることを示しました。

我々は、2 つの二重層 (4 つの副層) を備えた粒子のオンチップコーティングによってデバイスの機能を実証し、これは蛍光顕微鏡によって確認されました。粒子の複数の操作 (7 つの連続ステップ) をバッチで必要とするすべてのステップが単一のデバイスで実行され、所要時間はわずか約 1 分でした。

これにより、単一の連続プロセスで多層を適用できる幅広い用途への道が開かれます。はるかに多くの層数が必要な場合、異なるコーティングおよび洗浄の流れが最終的に単一の (部分的に) 混合された流れに合流するため、流れ間の拡散によりチャネル内の滞留時間が制限され、その結果、達成可能な層が制限されます。将来の研究では、障害構造を統合して層間の拡散を最小限に抑え、滞留時間を長くできるようにする予定です。これにより、数十層の適用が可能になります。これにより、明確に定義された層厚を持つ多数の層が重要となる、最も要求の厳しい光学用途が可能になります。高度な放出トリガー機構を備えた制御された薬物送達のためのカスタマイズされた粒子は、本論文で紹介される概念のもう 1 つの魅力的な見通しです。

この論文では PMMA がチャネル基板として使用されていますが、PMMA は化学産業で一般的に使用されているガラス基板よりも耐薬品性が劣ります。化学的に過酷な条件で動作させるには、例えば、深い反応性イオンエッチングによって得られた溝（非常に垂直な壁が得られる）を備えた、パターン化されたガラス（または最終ステップとして酸化物層が適用されたシリコン）などの代替形式を使用できます。。これにより、サブミクロン領域の短距離スケールと長距離スケールの両方で変化を維持することが可能になり、粒子の安定性をさらに高めるのに有利であり、したがって、流量およびストリーム内の滞留時間の制御に関してより柔軟な対応が可能になります。。

この研究中に生成および分析されたデータは、この公開記事および補足情報ファイルに含まれています。

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粗面計の使用については Ruslan Efremov 教授に、また有益な議論をしていただいた Guy van Assche 教授と Raphael Marques 博士に感謝します。この研究は、フランダース研究財団 (FWO-Vl)、助成金番号 G029322N、助成金番号 1512018N、および Innoviris (「Colores」ブリッジタイププロジェクト) によって部分的に支援されました。

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ドミニク・マエス

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概念化: WDM、IZ 正式な分析 - 研究データを分析または合成するための統計的、数学的、計算的、またはその他の形式的な手法の適用: VRM、PG 資金調達: WDM 調査 - 研究および調査プロセスの実施、具体的には実験またはデータの実行/証拠コレクション: IZ、VRM 方法論 - 方法論の開発または設計。モデルの作成: IZ、VRM プロジェクト管理: WDM リソース - 学習資料、マテリアル、コンピューティングリソース、またはその他の分析ツールの提供: AH、IB、IZ 監督: WDM、DM 検証: IZ 視覚化 - 準備、作成、および/またはプレゼンテーション出版された作品、特に視覚化/データプレゼンテーション: IZ、PG、VRM 執筆 - 原案: IZ、WDM、VRM 執筆 - レビューおよび編集: すべて。

ヴィム・デ・マルシェへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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Ziemecka、I.、de Hemptinne、A.、Misko、VR 他。レールは、そのままの並流液体を横切る粒子の横方向の移動を引き起こします。 Sci Rep 12、21775 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-26387-5

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受信日: 2022 年 9 月 2 日

受理日: 2022 年 12 月 14 日

公開日: 2022 年 12 月 16 日

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